Sheldon Cooper, un físico teórico brillante pero socialmente inadaptado, vive con su compañero de cuarto Leonard Hofstadter en Pasadena, California. Junto con sus amigos Howard Wolowitz y Raj Koothrappali, estos científicos nerds navegan por las complejidades de la vida, el amor y la amistad. La serie sigue sus aventuras cómicas mientras intentan entender tanto los misterios del universo como las relaciones humanas, especialmente cuando la aspirante a actriz Penny se muda al apartamento de enfrente.